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Etude de la relation entre la consommation de Fromages et le risque d’HYpertension incidente: rôle du métabolisme intestinal de la CHOLine

du 12/10/2016

Fabrice BONNET - RENNES

Fabrice BONNET

Service Endocrinologie, hôpital Sud, Université de Rennes 1, CHU de Rennes

Contexte :
L’hypertension est influencée par des facteurs génétiques, environnementaux et diététiques. L’essai prospectif, randomisé DASH Diet avait montré qu’un régime riche en fruits, légumes et en produits laitiers pauvres en graisses était associé à une diminution de la pression artérielle systolique, quels que soient les apports en sel (1). Cependant, la relation entre la consommation de produits laitiers, de fromages et le risque cardiovasculaire CV demeure controversée. Certains travaux épidémiologiques ont même retrouvé une augmentation de la mortalité CV liée à l’augmentation de la consommation de produits laitiers riches en lipides (2).
En revanche, un effet protecteur modeste de la consommation de produits laitiers fermentés sur le risque de diabète a été mis en évidence (3; 4). Les données sont moins claires et plus controversés pour le risque d’hypertension. L’essai de la Rotterdam Study a observé une relation inverse entre la consommation de produits laitiers pauvres en graisses et le risque d’hypertension chez des personnes âgées (5).
Des données récentes de la Caerphilly Prospective Study suggèrent que la consommation de lait est protectrice vis à vis du développement de l’hypertension chez des hommes (6). Dans la cohorte française D.E.S.I.R, F Fumeron et collègues ont montré que la consommation de produits laitiers (en excluant les fromages secs) ou des fromages secs seuls étaient associés à une pression artérielle diastolique plus faible à 9 ans (4). Très peu d’études ont analysé la relation entre le type de produits laitiers, les différentes variétés de fromages et le risque d’hypertension. Le lait et ses produits fermentés contiennent des micronutriments (calcium, potassium) et des protéines (caséine, peptides bioactifs) dont certains peuvent avoir une action bénéfique sur la pression artérielle, via l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I, et la stimulation de la production d’oxyde nitrique mais ces mécanismes n’expliquent probablement pas la totalité des effets observés (7).
Récemment, plusieurs études ont suggéré un effet délétère des métabolites de la choline et en particulier du TMAO sur le risque CV (8; 9) . La choline qui est présente dans la viande, les œufs peut être convertie en triméthylamine dans l’intestin sous l’effet du microbiote. La triméthylamine est ensuite oxydée en oxyde de triméthylamine ou TMAO dans le foie. Des données préliminaires très récentes suggèrent une diminution de la production de TMAO après consommation de fromages (malgré la présence de choline dans le fromage), qui serait liée à l’effet du microbiote et qui pourrait être bénéfique sur le plan vasculaire (10)
L’impact de la consommation importante de fromages sur la production des métabolites de la choline, demeure encore mal caractérisé. Son rôle dans le développement de l’HTA est également non déterminé. La France se caractérise par la variété de ses fromages et par une consommation de produits laitiers assez importante même si les données de l’Inca montrent que la consommation de fromages et de lait a diminué en France de 16% chez les femmes entre 1999 et 2007, peut-être en lien avec certaines inquiétudes vis à vis des effets sur la santé. Nous faisons l’hypothèse que la consommation de produits laitiers, y compris de fromages secs est inversement associée à l’incidence de l’hypertension et qu’il existe un effet dose-dépendant vis à vis de ce risque. Nous souhaitons également déterminer si la concentration de TMAO est positivement associée au développement de l’HTA et si la production de TMAO sous l’effet du microbiote est diminuée chez les femmes fortes consommatrices de fromages et de produits laitiers.

Objectifs :

Etudier sur le plan épidémiologique si la consommation de produits laitiers en général, puis en analysant spécifiquement la consommation de fromages secs, de yaourts et de lait, est associée à l’incidence de l’hypertension dans la cohorte de femmes françaises E3N. Nous rechercherons un éventuel effet dose entre la consommation de ces aliments et le risque d’HTA, en univarié, puis après ajustement pour les apports énergétiques totaux, l’IMC, le degré d’activité physique, les caractéristiques socio-économiques.

Objectifs secondaires à partir de l’analyse métabolomique :

Déterminer si la production de TMAO par le microbiote est associée au risque d’HTA et si la consommation de fromages est associée à une production plus faible de TMAO. Dans ce but, nous utiliserons une étude cas-témoins nichée avec dosage des métabolites plasmatiques issus du microbiote (et en particulier du TMAO issu du métabolisme de la choline) dans 4 groupes de 200 femmes (HTA incidente oui/non et consommation importante de fromages oui/non).

Méthodologieet faisabilité :
Population étudiée: Nous étudierons prospectivement un total de 40 574 femmes nées entre 1925 et 1950, vivant en France et faisant partie de la cohorte E3N (étude épidémiologique auprès des femmes de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale), indemnes d’HTA, ou autres pathologies chroniques à l’inclusion. Un questionnaire alimentaire de fréquence, validé, adapté au régime alimentaire français, et comportant 208 items alimentaires répartis entre 57 groupes d’aliments a été rempli par les femmes en 1993 (11). Un questionnaire de suivi médical a été rempli par les femmes tous les 3 ans, jusqu’en 2008. Le diagnostic d’HTA était reporté par les femmes avec la date du diagnostic et les noms des traitements médicamenteux. Les femmes de la cohorte étant rattachées à la MGEN comme mutuelle, les données sur le remboursement des antihypertenseurs sont également disponibles depuis janvier 2004. Une comparaison entre les données du remboursement des médicaments et les données des questionnaires a permis de déterminer une valeur prédictive positive de 82% de l’HTA auto-déclarée, en comparaison aux données de remboursement des antihypertenseurs. Les données préliminaires montrent une moyenne d’âge des femmes de 52 ans à l’inclusion, un suivi ultérieur de 13.8 années et 9 348 cas identifiés d’hypertension incidente (soit 18.9 cas/1000 femmes-année).

Métabolomique :
L’analyse sera effectuée sur la plateforme de l’ICAN (Icanalytique, Pitié-Salpêtrière) qui possède la technique et l’expérience (Chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse) avec dosage de: TMAO et métabolites du tryptophane, à partir d’échantillons de plasma congelé disponibles (12). Ceci sera réalisé chez200 femmes fortes consommatrices de fromages secs (dernier quartile)et qui sont restées nomotendues, 200 femmes fortes consommatrices de fromages secs et qui ont présenté une HTA; 200 femmes non consommatrices de fromages secs appariées sur l’IMC et restées normotendues, et 200 femmes non consommatrices de fromages secs appariées sur l’IMC avec HTA incidente.

Faisabilité :
Les données des questionnaires alimentaires sont disponibles pour l’analyse. Les échantillons sanguins congelés sont stockés et disponibles pour l’analyse métabolomique. L’équipe Inserm U1018 a démontré sa capacité à analyser et valoriser les données de la cohorte E3N, notamment dans le domaine du cancer et plus récemment du diabète. Le questionnaire alimentaire a été validé et est adapté aux habitudes de la population française (11).

Retombées attendues :

Ce projet étudiera pour la première fois à large échelle la relation entre la consommation de fromages secs, de produits laitiers et le risque d’hypertension chez des femmes françaises. Ces données permettront de mieux connaître la spécificité de la relation entre produits laitiers et la survenue d’une HTA. Les résultats pourront contribuer à élaborer des messages nutritionnels précis et étayés concernant les fromages et produits laitiers vis à vis du risque d’hypertension en France, ce qui évitera de se référer à des données provenant de pays étrangers, dont les habitudes alimentaires sont différentes des nôtres pour ce type d’aliments. Enfin les résultats de l’analyse métabolomique permettront d’étudier pour la première fois la relation entre la consommation de fromages, les dérivés issus du métabolisme intestinal de la choline et du tryptophane et le développement de l’hypertension. Ces dernières données pourraient suggérer de nouveaux mécanismes physiopathologiques pour expliquer les effets vasculaires des produits laitiers.


Références du résumé du projet

1. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, Obarzanek E, Conlin PR, Miller ER, 3rd, Simons-Morton DG, Karanja N, Lin PH, Group DA-SCR: Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. The New England journal of medicine 2001;344:3-10
2. van Aerde MA, Soedamah-Muthu SS, Geleijnse JM, Snijder MB, Nijpels G, Stehouwer CD, Dekker JM: Dairy intake in relation to cardiovascular disease mortality and all-cause mortality: the Hoorn Study. European journal of nutrition 2013;52:609-616
3. Gao D, Ning N, Wang C, Wang Y, Li Q, Meng Z, Liu Y, Li Q: Dairy products consumption and risk of type 2 diabetes: systematic review and dose-response meta-analysis. PloS one 2013;8:e73965
4. Fumeron F, Lamri A, Abi Khalil C, Jaziri R, Porchay-Balderelli I, Lantieri O, Vol S, Balkau B, Marre M, Data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome Study G: Dairy consumption and the incidence of hyperglycemia and the metabolic syndrome: results from a french prospective study, Data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR). Diabetes care 2011;34:813-817
5. Engberink MF, Geleijnse JM, de Jong N, Smit HA, Kok FJ, Verschuren WM: Dairy intake, blood pressure, and incident hypertension in a general Dutch population. The Journal of nutrition 2009;139:582-587
6. Livingstone KM, Lovegrove JA, Cockcroft JR, Elwood PC, Pickering JE, Givens DI: Does dairy food intake predict arterial stiffness and blood pressure in men?: Evidence from the Caerphilly Prospective Study. Hypertension 2013;61:42-47
7. Fekete AA, Givens DI, Lovegrove JA: The impact of milk proteins and peptides on blood pressure and vascular function: a review of evidence from human intervention studies. Nutrition research reviews 2013;26:177-190
8. Tang WH, Wang Z, Levison BS, Koeth RA, Britt EB, Fu X, Wu Y, Hazen SL: Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. The New England journal of medicine 2013;368:1575-1584
9. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R, Levison BS, Dugar B, Feldstein AE, Britt EB, Fu X, Chung YM, Wu Y, Schauer P, Smith JD, Allayee H, Tang WH, DiDonato JA, Lusis AJ, Hazen SL: Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57-63
10. Zheng H, Yde CC, Clausen MR, Kristensen M, Lorenzen J, Astrup A, Bertram HC: Metabolomics investigation to shed light on cheese as a possible piece in the French paradox puzzle. Journal of agricultural and food chemistry 2015;63:2830-2839
11. van Liere MJ, Lucas F, Clavel F, Slimani N, Villeminot S: Relative validity and reproducibility of a French dietary history questionnaire. International journal of epidemiology 1997;26 Suppl 1:S128-136
12. Srinivasa S, Fitch KV, Lo J, Kadar H, Knight R, Wong K, Abbara S, Gauguier D, Capeau J, Boccara F, Grinspoon SK: Plaque burden in HIV-infected patients is associated with serum intestinal microbiota-generated trimethylamine. Aids 2015;29:443-452

Dernière modification 12/10/2016

 
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