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Identification de nouvelles anomalies génétiques dans l’hyperaldosteronisme primaire

du 04/03/2014
Résumé du projet

L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) est la forme la plus commune d’hypertension artérielle (HTA) secondaire avec une prévalence estimée à estimée à ~10% des patients référés et jusqu’à 7% dans des études de population. Les adénomes produisant de l’aldostérone (APA, ou adénome de Conn) et l’hyperplasie bilatérale des surrénales (BAH) sont responsables de la quasi-totalité des cas d’HAP. Le diagnostique précoce d’HAP a un impact très important sur l’issue thérapeutique et la survie, étant donné les effets cardiovasculaires délétères propres de l’excès d’aldostérone. Malgré des progrès dans la prise en charge de l’HAP, il persiste à ce jour un certain nombre de problèmes concernant le diagnostic, la différentiation des sous-types et la prise en charge de formes non opérables. Il manque notamment des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques fiables permettant de réaliser un dépistage plus sensible et spécifique, ainsi que des nouvelles options thérapeutiques, qui pourraient concerner près de 10% des sujets hypertendus.

Des mutations somatiques et héréditaires de KCNJ5, codant pour le canal potassique GIRK4, ont été récemment impliquées dans la formation d’APA et dans l’hyperaldostéronisme familial de type 3. Notre équipe à montré que des mutations somatiques de KCNJ5 sont retrouvées dans ~40% des APA. Ces mutations sont significativement plus fréquentes chez lez femmes, le sujet jeune, et associées à un phénotype d’HAP plus sévère. Plus récemment, nous avons identifié, par une approche de séquençage ’whole exome’, des mutations somatiques touchant deux nouveaux gènes ATP1A1 et ATP2B3, qui sont retrouvées dans ~7% des APA. Toutes les mutations identifiées affectent le potentiel de membrane des cellules de la zone glomérulée de la surrénale, entrainant une dépolarisation chronique des cellules conduisant à l’ouverture de canaux calciques voltage-dépendants et à l’activation de la voie de signalisation calcique, l’élément central régulant la production d’aldostérone.

L’hypothèse générale de notre programme de recherche est que d’autres anomalies génétiques, comme celles touchant les gènes KCNJ5, ATP1A1 et ATP2B3, sont responsables de différentes formes d’HAP. L’identification de ces anomalies est essentielle pour la compréhension de la physiopathologie et des manifestations cliniques de la maladie, pour le développement de biomarqueurs et de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces. Nous allons appliquer les technologies les plus récents de la génétique à haut débit pour développer un programme génomique et mécanistique complet. Dans le cadre de cet appel d’offre, les objectifs spécifiques sont les suivants :

(1) L’identification d’autres anomalies génétiques impliquées dans la pathogenèse des APA chez les patients sans mutations KCNJ5, ATP1A1 et ATP2B3, impliquant notamment des remaniements chromosomiques;

(2) La compréhension des mécanismes par lesquels les anomalies identifiées affectent la production d’aldostérone et la prolifération cellulaire.

Pour réaliser ces objectifs, nous allons utiliser les technologies de génomique les plus récentes, appliquées à une collection unique de d’échantillons d’APA accessible grâce au réseau COMETE (Cortico- et médullo-surrénale, les tumeurs endocrines ; Pr. PF. Plouin, Service d’Hypertension Artérielle, HEGP). Cette collection comprend les données cliniques et de suivi, l’ADN lymphocytaire et les tumeurs d’environ 500 patients opérés d’un HAP. Les remaniements chromosomiques seront recherchés par des études de génotypage de SNP à haute densité. La significativité potentielle des remaniements observés sera évaluée en s’appuyant sur des ressources complémentaires déjà disponibles au laboratoire, notamment l’analyse du transcriptome réalisée sur 123 APA et 11 surrénales contrôle. Les résultats seront validés sur l’ensemble des échantillons de la cohorte, ainsi que sur une cohorte de réplication, disponible grâce au réseau européen ENS@T (European network for the study of adrenal tumors). Les mécanismes par lesquels ces anomalies génétiques modifient la prolifération cellulaire et la production d’aldostérone seront analysés par des études phénotypiques et mécanistiques dans des lignées cellulaires différenciées de cortex surrénalien génétiquement modifiées, dans lesquelles on aura introduit les anomalies génétiques observées.

Les résultats obtenus devraient permettre d’acquérir des connaissances complètement nouvelles sur l’implication de réarrangements géniques dans la pathogenèse de l’APA. Ceci pourra se traduire en applications cliniques à plus long terme, notamment pour ce qui est du diagnostique génétique, du développement de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles approches thérapeutiques.

Dernière modification 12/10/2015

 
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