La Fondation de Recherche sur l'Hypertension Artérielle
 
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Liste des projets de recherche financés par la FRHTA

Développement d’inhibiteurs de l’aminopeptidase A

du 15/12/2013
Développement d’inhibiteurs de l’aminopeptidase A, actifs par voie orale, comme agents antihypertenseurs à action centrale
Catherine LLORENS-CORTES

Rationnel de l’étude

L’hypertension artérielle (HTA) reste toujours difficile à contrôler : en France seul 50% des patients ont une pression artérielle (PA) contrôlée, plus de 25% des patients sont traités par 3 médicaments et 10% des patients hypertendus sont résistants à une trithérapie incluant un diurétique. Par conséquent, il est nécessaire de développer de nouvelles classes d’agents antihypertenseurs agissant sur de nouvelles cibles avec de nouveaux mécanismes d’action.

Notre projet est fondé sur l’importance de l’angiotensine III cérébrale sur le contrôle central de la pression artérielle et l’intérêt d’inhiber l’aminopeptidase A cérébrale, l’enzyme donnant naissance à ce peptide, dans l’HTA

A l’origine, nous avons tout d’abord identifié dans le cerveau les enzymes impliquées dans la formation et le métabolisme de l’angiotensine III (AngIII), respectivement l’aminopeptidase A (APA) et l’aminopeptidase N. Ensuite, en bloquant sélectivement chacune de ces voies métaboliques à l’aide d’inhibiteurs spécifiques et sélectifs, nous avons montré dans le cerveau du rat hypertendu, que l’AngIII et non l’angiotensine II comme établi à la périphérie, est l’un des principaux peptides effecteurs du système rénine-angiotensine cérébral (SRA) qui augmente la sécrétion de l’hormone antidiurétique (vasopressine) et exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle. Ainsi, chez le rat hypertendu, le blocage de l’APA cérébrale par un inhibiteur de cette enzyme, l’EC33 bloque la formation de l’AngIII cérébrale et donc l’activité du SRA cérébral, ce qui aboutit à la normalisation de la pression artérielle pendant plusieurs heures . L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier l’APA, comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de certaines formes d’hypertension artérielle (HTA). La difficulté a ensuite été de créer une molécule qui puisse être administrée par voie orale, donc facile à prendre par les patients et qui puisse agir sur l’APA cérébrale. De telles molécules, exemplifiées par le RB150 (une prodrogue de l’EC33) ont été développées en collaboration avec le laboratoire du Pr. BP Roques. Nous avons ensuite montré dans deux modèles expérimentaux d’HTA, que le RB150 administré par voie orale traverse les barrières intestinales, hépatique et hémato-encéphalique, pénètre dans le cerveau, génère l’EC33 qui bloque l’activité de l’APA cérébrale et diminue la pression artérielle pendant plusieurs heures. Le mécanisme d’action du RB150 repose sur une diminution de la sécrétion de la vasopressine dans la circulation sanguine provoquant une augmentation de la diurèse et sur une diminution du tonus sympathique et donc des résistances vasculaires. La collaboration avec le CIC de l’HEGP dirigé par le Pr M. Azizi et la Société Quantum Genomics a permis de réaliser deux études cliniques de phase I qui ont montré que le RB150/QGC001 est cliniquement et biologiquement bien toléré chez des volontaires sains après administration orale unique ou répétée sur 7 jours allant jusqu’à 750 mg, 2 fois par jour. Ces résultats justifient d’effectuer une étude "preuve de concept" chez des patients hypertendus (Phase IIa), Si cet essai clinique est positif, les inhibiteurs de l’APA pourraient constituer une nouvelle classe d’agents antihypertenseurs.

Description du projet de recherche

Le projet vise à étudier chez le rat hypertendu si la combinaison du RB150 avec un bloqueur du SRA systémique potentialise la diminution de pression artérielle induite par le RB150. Cette approche pourrait se révéler particulièrement intéressante car les doses utilisées pour normaliser la pression artérielle semblent d’après les premiers résultats beaucoup plus faibles que celles utilisées pour les composés utilisés séparément ce qui permettrait de diminuer les effets secondaires et d’être bénéfique pour le patient, 2) évaluer une tolérance éventuelle à l’effet inhibiteur du RB150 sur l’activité de l’APA cérébrale et à son effet antihypertenseur lors d’un traitement chronique, 3) établir in vivo la capacité d’autres inhibiteurs de l’APA plus puissants et sélectifs (NI929, Ki=30 nM) à bloquer l’activité du SRA cérébral et à diminuer la pression artérielle dans différents modèles expérimentaux d’hypertension. Ces inhibiteurs pourraient conduire à terme à de nouveaux candidats-médicaments "Best-in-Class", en particulier si le RB150 ne remplit pas les critères pour un futur médicament antihypertenseur.

Enjeu du thème de recherche, résultats attendus

L’ensemble de nos travaux a permis l’identification d’une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’HTA, l’APA cérébrale et le développement de molécules capables de bloquer cette cible après administration par voie orale pour aboutir en 2012/2013 à l’essai clinique phase I (Ia et Ib) de l’un de ces composés, le RB150/QGC001. A l’heure actuelle les traitements contre l’hypertension agissent sur les vaisseaux, le cœur ou l’élimination d’eau et de sel dans l’urine et deux voire trois traitements sont utilisés pour normaliser la pression artérielle. L’avantage du traitement par le RB150 est qu’avec un seul traitement, en bloquant le SRA cérébral, on agira sur la sécrétion de vasopressine/diurèse et le tonus sympathique. L’ensemble de cette recherche pourrait aboutir au développement d’un nouveau médicament antihypertenseur à action centrale. Le projet que nous proposons est important pour la poursuite de ce programme.

Soutien de la FRHTA

Le soutien de la FRHTA nous permet la réalisation de ce projet à la fois en termes de recrutement de personnel (1 post-doc pendant 10 mois) ainsi qu’en terme de fonctionnement et d’équipement. Elle nous permet en outre d’avoir une visibilité dans le domaine de l’hypertension, ce qui est important lorsque l’on travaille à l’interface des Neurosciences et du Cardiovasculaire.

Dernière modification 12/10/2015

 
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