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Characterization of a New pathway regulating Blood Pressure through Kidney Ion Transport

du 15/12/2013
Juliette HADCHOUEL
Juliette Hadchouel

Résumé


L’hypertension artérielle est une maladie complexe causée par des facteurs environnementaux et génétiques. Cette complexité a limité l’identification des gènes de susceptibilité pour ce facteur de risque cardio-vasculaire. A l’inverse, la recherche de gènes impliqués dans des formes rares et mendéliennes de la maladie a été couronnée de succès. Cependant, la plupart des gènes identifiés codaient des produits déjà connus. L’étude que nous avons débutée il y a plus de 10 ans est d’une autre nature puisqu’elle a permis l’identification de gènes complètement inconnus dans le domaine de la pression artérielle.

L’Hypertension Hyperkaliémique Familiale, également connue sous le nom de syndrome de Gordon ou Pseudohypoaldostéronisme de type 2, est une forme rare d’hypertension associée à une hyperkaliémie et une acidose métabolique hyperchlorémique. Les phénotypes clinique et biologique suggèrent que ce syndrome est dû à une altération du transport ionique dans le tubule rénal distal. Il ya onze ans, une analyse de liaison a conduit à l’identification de deux gènes mutés dans ce syndrome, WNK1 et WNK4, dont l’implication dans la régulation de la pression artérielle était complètement insoupçonnée.
De nombreuses études ont apporté des informations cruciales sur les mécanismes par lesquels ces sérine-thréonine kinases régulent le transport ionique. Cependant, la FHHt est hétérogène du point de vue génétique, avec au moins quatre gènes impliqués, et les mutations de WNK1 et WNK4 ne sont retrouvées que chez 4 cas index de notre cohorte, qui en comprend 55. Nous avons donc entrepris une nouvelle analyse génétique de deux familles FHHt informatives afin d’identifier de nouveaux gènes responsables, ce qui nous a permis d’identifier KLHL3 comme un nouveau "gène FHHt", muté dans 35% de notre cohorte.
Comme pour les WNKs, aucune des données disponibles ne pouvait prédire sa contribution à la régulation du transport ionique dans le néphron distal. KLHL3 pourrait contribuer à cette régulation via l’ubiquitination et à la dégradation protéosomale de transporteurs rénaux, puisqu’il a été montré que plusieurs protéines KLHL recrutent des substrats pour des complexes Cullin3-ubiquitine-ligase. Cette hypothèse est étayée par la découverte récente de mutations dans le gène codant pour Cullin 3 (Cul3) chez 9% de nos patients FHHt.

Le but de notre projet est d’élucider les mécanismes de régulation du transport ionique dans le néphron distal par KLHL3/Cul3 et de comprendre comment leurs mutations conduisent au développement d’une FHHt. Nous utiliserons pour cela des études de génétique humain et des approches expérimentales in vitro et in vivo. Nous caractériserons les mécanismes moléculaires par lesquels KLHL3 régule l’expression des transporteurs ioniques, grâce à des études d’interactions protéiques, d’ubiquitination et de vidéomicroscopie dans les cellules HEK293. Nous utiliserons également des souris génétiquement modifiées pour définir les rôles joués par KLHL3 dans le transport ionique physiologique et pathologique dans le néphron distal.




Dernière modification 16/09/2014

 
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