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Étude du rôle de l’autophagie dans la destruction capillaire rénale au cours de la néphropathie hypertensive expérimentale

du 15/12/2013
Résumé

Le programme de recherche s’inscrit dans le thème général des mécanismes de la destruction microvasculaire dans le contexte propice à l’insuffisance rénale chronique liée à l’hypertension artérielle (HTA). L’apparition d’une microalbuminurie est un facteur pronostic péjoratif majeur de morbidité cardiovasculaire au cours l’hypertension artérielle. Elle témoigne d’une altération fonctionnelle et structurale de la barrière de filtration rénale. Celle-ci est une structure microvasculaire unique caractérisée par un réseau tridimensionnel de podocytes et de cellules endothéliales. Les podocytes sont des pericytes spécialisés, sur le versant urinaire des anses capillaires glomérulaires. Afin de maintenir une barrière de filtration sélective et perméable, les podocytes agissent comme des filtres moléculaires, secrètent des facteurs solubles qui agissent sur les autres composants cellulaires du glomérule, également sur les cellules sanguines et coordonnent l’architecture de la fente de filtration. Des recherches récentes indiquent que la diminution du nombre des podocytes glomérulaires prédit la progression de l’insuffisance rénale chronique expérimentale de l’animal hypertendu tel que le rat uninéphrectomisé traité par le trimethylacetate de desoxycorticosterone (1) ou le rat de souche « Fawn-hooded»(2). Réciproquement, des altérations podocytaires peuvent conduire à l’hypertension glomérulaire et à al glomérulosclérose (3). Ces données sont confirmées en situation clinique, en particulier dans les hyalinoses segmentaires et focales du sujet hypertendu d’origine africaine (4, 5).
La question des mécanismes de survie des podocytes dans le contexte physiopatholoqique de l’HTA est donc posée.

Ces cellules sont hautement différenciées avec une capacité de renouvellement faible ou nulle. Les podocytes ont une activité autophagique unique dans le tissu rénal (6-8). La carence en nutriments, l’hypoxie, le stress oxydant stimulent l’autophagie pour permettre le maintien du métabolisme et la survie cellulaire. Récemment, il a été rapporté une autophagie constitutive majeure dans les podocytes murins, ce que nous avons confirmé dans les podocytes humains. Dans certaines situations, l’autophagie serait cytoprotectrices. Ainsi, dans des modèles de vieillissement rénal, l’autophagie est apparue comme limitant les altérations podocytaire et la glomérulosclérose(9). Cependant, ce processus cytoprotecteur, peut dans certaines circonstances devenir un mécanisme de mort cellulaire soit indépendamment de l’apoptose soit en synergie avec l’apoptose1. Aussi, il importe de comprendre les mécanismes de la régulation de l’autophagie podocytaire.

Projet

Une compréhension de l’autophagie, de sa régulation et de ses fonctions nécessite l’élucidation des voies de signalisation qui la contrôlent. Nous allons en particulier étudier le rôle de la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de l’angiotensine II (AT1) et de l’endothéline-1 (ET-1) (ETA et ETB). Ces deux vasoconstricteurs ont été largement impliqués dans le développement des néphropathies hypertensives via des effets hyperplasiant et pro-fibrosant dans le rein. Nous formulons l’hypothèse que ces effets sont secondaires ou concomitants à la stimulation de l’autophagie podocytaire. Nous avons débuté la caractérisation fonctionnelle de ces récepteurs dans des cultures primaires de podocytes murins. Le projet se concentrera sur le rôle des récepteurs de l’ET-1 et de l’AngII et de la transactivation de l’EGFR et de la voie Jak2-Arhgef1 (pTyr738) stimulées par ces RCPGs (ETA et AT1), grâce à une combinaison de modèles murins porteurs ou non d’une mutation constitutivement active de l’AT1a ou de délétions conditionnelle des récepteurs de l’ET-1, de l’EGFR ou du facteur d’échange Arhgef1 dans les podocytes ainsi que d’un transgène rapporteur d’autophagie LC3-EGFP déjà disponibles au laboratoire. Les paramètres fonctionnels majeurs (filtration glomérulaire, albuminurie), l’histologie rénale et les marqueurs d’autophagie seront évalués in vivo dans un modèle de glomérulosclérose hypertensive dépendant de l’AngII et de l’ET-1. L’impact de l’inhibition génétique de l’autophagie podocytaire sera étudié dans ces modèles. La culture primaire des podocytes de ces modèles permettra une approche mécanistique fine grâce à l’étude du flux autophagique, de ses régulateurs, de la signalisation calcique et de la mesure originale de la production d’espèces réactives de l’oxygène.

Dernière modification 04/03/2014

 
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