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Regard des jeunes hypertensiologues

Quelle place au double blocage du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (SRAA) après l’étude VA-NEPHRON-D ?

du 04/03/2015
Reins Article CJHLes Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ainsi que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2) ont fait leurs preuves comme thérapies de choix dans la prévention de la progression de la néphropathie diabétique.

La prévention de l’insuffisance rénale reste un sujet d’importance chez les patients diabétiques hypertendus et des études tel que RENAAL (1) (Losartan vs placebo) ou l’étude IDNT (2) (Irbersatan vs Amlodipine et placebo) sont favorables dans la prévention de l’insuffisance rénale terminale avec une réduction du risque dans la stratégie ARA2 l’ordre de 23% et 25% respectivement.

Malgré les bénéfices établis des bloqueurs du SRAA dans la prévention de l’évolution de la maladie rénale diabétique, nombreux sont les patients qui continuent à évoluer vers une insuffisance rénale terminale (30%), nécessitant l’établissement de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de réduire le risque de progression de la néphropathie diabétique. Le double blocage du SRAA, par l’association d’un IEC et d’un ARA2 a été proposé comme une potentielle approche pour la réduction de cette néphropathie. Cependant, 2 études de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients diabétiques, ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampiril Global Endpoint Trial) (3), et ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints)(4) , n’ont pas prouvé de supériorité au double blocage par rapport au placebo dans la prévention des événements cardiovasculaires. Qui plus est, l’analyse secondaire des données rénales d’ONTARGET (5), a permis de montrer certes une réduction de la protéinurie dans la stratégie associant les deux traitements: Ramipril, et Telmisartan, mais était à l’origine d’une augmentation des insuffisances rénales aiguës. Cependant, dans l’étude ONTARGET, très peu de patients présentaient une protéinurie à l’inclusion, et l’analyse en sous-groupes prouve que le double blocage chez les patients protéinuriques apportait un bénéfice statistiquement non significatif de 8% dans l’évolution de la néphropathie par rapport aux autres stratégies (5).

Dans ce contexte de controverse, l’étude VA-NEPHRON-D (6) a été conçue afin de répondre à une question: est ce qu’une stratégie de double blocage du SRA, en rajoutant un IEC à un ARA2, chez des patients diabétiques et néphropates avérés, préviendrait la baisse du débit de filtration glomérulaire, l’occurrence de l’insuffisance rénale terminale et réduirait la mortalité en comparaison avec une monothérapie par ARA2 seul?. Cette étude multicentrique, prospective randomisée en double aveugle a été menée sur une population de 1448 patients d’âge moyen de 65 ans, ayant tous reçu du Losartan 50/100mg à l’inclusion puis secondairement randomisés en deux groupes l’un recevant en plus du Losartan du Lisinopril 10 à 40mg et l’autre recevant du placebo. Les critères primaires étaient la diminution du DFG de plus de 30ml/min/1,73m² ou une réduction de plus de 50% de ce dernier, l’insuffisance rénale terminale, et les décès. Les évènements cardiovasculaires étaient considérés dans les critères tertiaires. Le suivi à 2 ans des patients enrôlés dans cette étude ne révélait pas de différence sur le critère primaire entre les deux groupes (152 VS 132, p=0,3), ni d’ailleurs sur le nombre d’événements cardiovasculaires. Au final, l’étude fut interrompue précocement, car au delà d’un non bénéfice réel et significatif au niveau néphrologique, il en ressortait une augmentation nette des événements indésirables de type hyperkaliémie (6,3 VS 2,6 par 100 Individus-année p<0,001) et d’insuffisance rénale aiguë (12,2 VS 6,7 par 100 Individus-années p<0,001) dans la stratégie double blocage VS placebo (6).



Quelles leçons peut-on tirer des grands essais du Double blocage du SRAA:

L’étude VA-NEPHRON-D vient étayer les conclusions des précédentes études ONTARGET et ALTITUDE: bloquer complètement le SRAA, par une association IEC/ARA2, peut être délétère à nos patients. On sait aujourd’hui que cette stratégie, initialement prônée par beaucoup néphrologues dans le souci de prévenir l’évolution de la néphropathie diabétique, n’apporte guère de bénéfices que ce soit au plan cardiovasculaire que rénal. Améliorer les facteurs de risque cardiovasculaire comme la pression artérielle & l’albuminurie ne s’est pas traduite de manière sine qua non par une réduction des événements dans ces études.

Une question demeure en suspens: Doit-on oublier le double blocage du SRAA?

Sur les données de l’étude VA-NEPHRON-D la stratégie du double blocage du SRAA (IEC/ARA2) n’a plus sa place dans la prévention de l’évolution de la néphropathie diabétique protéinurique. Cependant, cette stratégie thérapeutique de prévention peut-elle s’appliquer à d’autres profils de néphropathies?. Il est probable que malgré des mécanismes pathogéniques substantiellement différents, les effets collatéraux soient les mêmes, notamment dans la néphropathie hypertensive «seule». Toutefois, il paraît à l’heure actuelle difficilement envisageable que d’autres études puissent être menées pour redéfinir la place de l’association IEC/ARA2.

Enfin, recourir à d’autres stratégies de double blocage, différentes de l’association IEC/ARA2 peut être une bonne alternative thérapeutique. Ainsi, rajouter un Anti-Aldostérone à un IEC ou ARA2 a montré son efficacité dans des essais de baisse tensionnelle (7), et dans l’amélioration de la mortalité cardiovasculaire (8), bien que le risque d’hyperkaliémie persiste avec ce type de stratégies, et se majore avec l’altération de la fonction rénale. Il faudra probablement dans les années à venir, en menant des études sur des cohortes plus larges, redéfinir les indications ainsi que les modalités optimales d’un double-blocage du SRAA (association: Anti-Aldostérone/IEC, AntiAldostérone/ARA2, IEC/Inhbitieur du SRAA cérébral...etc) et qui permettraient la prévention de la morbi-mortalité cardio-rénale.



Référence principale:

Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, et al. Combined Angiotensin Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy. N Engl J Med. 2013 Nov 14;369(20):1892-903.

Bibliographie:


1. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving H-H, et al. Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):861-9.

2. Rodby RA, Rohde RD, Clarke WR, Hunsicker LG, Anzalone DA, Atkins RC, et al. The Irbesartan Type II Diabetic Nephropathy Trial: study design and baseline patient characteristics. Nephrol Dial Transplant. 2000 Apr 1;15(4):487-97.

3. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med. 2008 Apr 10;358(15):1547-59.

4. Parving H-H, Brenner BM, McMurray JJV, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, et al. Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2012 Dec 6;367(23):2204-13.

5. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet. 2008 Aug 22;372(9638):547-53.

6. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, et al. Combined Angiotensin Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy. N Engl J Med. 2013 Nov 14;369(20):1892-903.

7. Václavík J, Sedlák R, Plachý M, Navrátil K, Plášek J, Jarkovský J, et al. Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension (ASPIRANT) A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Hypertension. 2011 Jun 1;57(6):1069-75.

8. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2003 Apr 3;348(14):1309-21.



Dernière modification 04/03/2015

 
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